血脂异常基层诊疗指南(实践版·2019)

一、概述

目前我国居民动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)成为首位死亡原因[1]。血脂异常为ASCVD发生发展中最主要的致病性危险因素[2]。美国已经成功降低了冠心病死亡率,其中胆固醇水平的降低贡献最大[3];而近年中国冠心病死亡率不断增加,首位原因为胆固醇水平升高,占77%[4]。因此,有效控制血脂异常,对我国ASCVD防控具有重要意义。

(一)定义

血脂是指血清中的胆固醇、甘油三酯(triglyceride,TG)和类脂(如磷脂)等的总称。血脂异常通常指血清中胆固醇和/或TG水平升高,俗称高脂血症。实际上血脂异常也泛指包括低高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)血症在内的各种血脂异常[5]。

非高密度脂蛋白总胆固醇(non-HDL)=总胆固醇(TC)-HDL-C。

(二)分类

简单的分类有病因分类和临床分类两种。

1.病因分类:

(1)继发性高脂血症:

是指由于其他疾病所引起的血脂异常。可引起血脂异常的疾病主要有:肥胖、糖尿病、肾病综合征、甲状腺功能减退症、肾功能衰竭、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、骨髓瘤、多囊卵巢综合征等。此外,一些药物如利尿剂、非心脏选择性β受体阻滞剂、糖皮质激素等也可能引起继发性血脂异常。

(2)原发性高脂血症:

是由于单一基因或多个基因突变所致。多具有家族聚集性,有明显的遗传倾向,特别是单一基因突变者,故临床上通常称为家族性高脂血症。例如编码低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)受体基因的功能缺失型突变,或分解LDL受体的前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertases subtilisin/kexin type 9,PCSK9)基因的功能获得型突变可引起家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)。家族性高TG血症是单一基因突变所致,通常是参与TG代谢的脂蛋白脂解酶、或Apo C2、Apo A5基因突变导致,表现为重度高TG血症(TG>10 mmol/L)。

2.临床分类:

根据临床血脂检测的基本项目TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)和HDL-C的值分类。

(1)高胆固醇血症:

单纯胆固醇升高。

(2)高TG血症:

单纯TG升高。

(3)混合型高脂血症:

总胆固醇和TG均有升高。

(4)低HDL-C血症:

HDL-C偏低。

二、血脂异常的筛查

早期检出血脂异常个体,监测其血脂水平变化,是有效实施ASCVD防治措施的重要基础。

1.建议20~40岁成年人至少每5年检测1次血脂。

2.建议40岁以上男性和绝经期后女性每年检测血脂。

3.ASCVD患者及其高危人群,应每3~6个月检测1次血脂。

4.因ASCVD住院患者,应在入院时或入院24 h内检测血脂。

血脂检查的重点对象为:

1.有ASCVD病史者。

2.存在多项ASCVD危险因素(如高血压、糖尿病、肥胖、吸烟)的人群。

3.有早发性心血管病家族史者(指男性一级直系亲属在55岁前或女性一级直系亲属在65岁前患缺血性心血管病),或有家族性高脂血症患者。

4.皮肤或肌腱黄色瘤及跟腱增厚者。

三、血脂合适水平和异常切点

血脂异常的主要危害是增加ASCVD的发病危险,血脂合适水平和异常切点主要适用于ASCVD一级预防目标人群。我国ASCVD一级预防血脂分层标准见表1。

四、血脂异常诊断流程

LDL-C或TC水平对个体或群体ASCVD发病危险具有独立的预测作用。全面评价ASCVD总体危险是防治血脂异常的必要前提。根据个体ASCVD危险分层判断血脂异常干预的目标水平。血脂异常危险分层以及目标值见表2。国内外血脂异常防治指南均强调,LDL-C在ASCVD发病中起着核心作用,推荐以LDL-C为首要干预靶点。血脂异常诊断流程见图1。

图1血脂异常诊断流程

五、血脂异常的干预

(一)生活方式改变

血脂异常明显受饮食及生活方式的影响,无论是否进行药物治疗,都必须坚持控制饮食和改善生活方式(Ⅰ类推荐,A级证据)。在满足每日必需营养需要的基础上控制总能量,建议每日摄入胆固醇<300 mg,尤其是ASCVD等高危患者,摄入脂肪不应超过总能量的20%~30%。脂肪摄入应优先选择富含n-3多不饱和脂肪酸的食物(如深海鱼、植物油);合理选择各营养要素的构成比例,建议每日摄入碳水化合物占总能量的50%~65%,碳水化合物摄入以谷类、薯类和全谷物为主;控制体重,维持健康体重(BMI 20.0~23.9 kg/m2);戒烟,限酒;坚持规律的中等强度代谢运动,建议每周5~7 d、每次30 min。

(二)降脂药物

1.他汀类药物(statins,简称他汀)亦称3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl- coenzyme A,HMG-CoA)还原酶抑制剂,能够抑制胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶,减少胆固醇合成,继而上调肝细胞表面LDL受体,加速血清LDL分解代谢[6]。因此他汀能显著降低血清TC、LDL-C和Apo B水平,也能降低血清TG水平和轻度升高HDL-C水平[7]。他汀是血脂异常药物治疗的基石。

指南推荐将中等强度的他汀(每日剂量可降低LDL-C 25%~50%)作为我国血脂异常人群的常用药物,他汀不耐受或LDL-C水平不达标者应考虑与非他汀类降脂药物联合应用,如依折麦布,注意观察降脂药物的治疗反应。

推荐中等强度的他汀(每天的剂量)包括:阿托伐他汀10~20 mg;瑞舒伐他汀5~10 mg;氟伐他汀80 mg;洛伐他汀40 mg;匹伐他汀2~4 mg;普伐他汀40 mg;辛伐他汀20~40 mg;血脂康1.2 g。

(1)他汀的应用:

① ASCVD一级预防:对低、中危者首先进行生活方式干预,3~6个月后LDL-C未达标者,启动低、中强度他汀治疗;对高危者生活方式干预的同时应立即启动中等强度他汀治疗。

② ASCVD二级预防:对于临床ASCVD患者,建议立即采用中强度他汀,降低LDL-C达到<1.8mmol/L;LDL-C基线值较高不能达目标值者,LDL-C至少降低50%;极高危患者LDL-C基线在目标值以内者,LDL-C仍应降低30%左右。

(2)他汀的安全问题:

他汀降脂疗效好和心血管获益明确,已得到反复证实和充分肯定。绝大多数人对他汀的耐受性良好,但有少数患者在治疗过程中出现与他汀相关的症状,其不良反应多见于接受大剂量他汀治疗者,常见表现如下:

①肝功能异常[8]:主要表现为肝酶升高,发生率约0.5%~3.0%,呈剂量依赖性。美国推荐只在服用他汀前检测肝酶,此后只有当临床需要时才检测。但我国约有2 000万人患有慢性乙型肝炎,他汀的肝脏安全性仍最值得临床医生关注。建议他汀治疗开始后4~8周复查肝功能,如无异常,则可调整为6~12个月复查1次。血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和/或天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高达正常值上限3倍以上,或合并总胆红素升高患者,应减量或停药。但仍需每周复查肝功能,直至恢复正常。高危和极高危患者建议重新启用小剂量他汀,必要时可与保肝药合用。轻度的肝酶升高<正常值上限3倍并不是治疗的禁忌证,患者可在原剂量或减量的基础上继续服用他汀,部分患者升高的ALT可能会自行下降。失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀应用的禁忌证。

②他汀相关肌肉不良反应[9]:包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。患者有肌肉不适和/或无力,伴有或不伴有肌酸激酶升高。出现肌炎及严重的横纹肌溶解罕见,往往发生于合并多种疾病和/或联合使用多种药物的患者。药物相互作用相对较小的他汀可能降低肌病风险。出现他汀相关的肌肉不耐受者可减少他汀剂量,或换用其他种类他汀,或停药单用依折麦布。对于ASCVD极高危患者可选择极小剂量长效他汀(瑞舒伐他汀2.5 mg/d或阿托伐他汀5 mg/d)隔日或每周3次联合依折麦布治疗的方法。

③新发糖尿病[10]:长期服用他汀有增加新发糖尿病的危险,发生率约9%~12%,属他汀类效应。他汀对心血管疾病的总体益处远大于新增糖尿病危险,无论是糖尿病高危人群还是糖尿病患者,有他汀治疗适应证者都应坚持服用此类药物,特别是合并ASCVD患者。

④认知功能异常[11]:他汀治疗可引起认知功能异常,但多为一过性,发生概率不高,无明确因果关系。

⑤他汀的其他不良反应:还可引起头痛、失眠、抑郁以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。

孕妇、哺乳期妇女和计划妊娠妇女不建议使用他汀。

2.胆固醇吸收抑制剂:他汀与胆固醇吸收抑制剂依折麦布联合应用可产生良好的协同作用[12]。联合治疗可使血清LDL-C在他汀治疗的基础上再下降18%左右,且不增加他汀的不良反应。

3.贝特类药物:降低血清TG水平和升高HDL-C水平。常用的贝特类药物有非诺贝特、微粒化非诺贝特和苯扎贝特。常见不良反应与他汀类似。贝特类药物的心血管获益主要来自随机对照研究中高TG伴低HDL-C人群的亚组分析[13]。

4.高纯度鱼油制剂:高纯度鱼油主要成分为n-3脂肪酸,主要用于治疗高TG血症[14]。近期REDUCE-IT(cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia)研究显示大剂量高纯度鱼油(4 g/d)能显著降低TG,减少ASCVD患者不良心血管事件的发生[15]。进一步验证尚需更多大型临床试验结果。

5.PCSK9抑制剂:PCSK9抑制剂是近年血脂领域的研究热点。抑制PCSK9可阻止LDL受体降解,促进LDL-C的清除。PCSK9抑制剂具有强大的降胆固醇作用,可降低LDL-C 50%~70%[16]。PCSK9抑制剂依洛优单克隆抗体,在我国获批治疗纯合子型(HoFH)家族性高胆固醇血症。

(三)特殊人群血脂异常的管理

1.糖尿病:

年龄≥40岁糖尿病患者血清LDL-C水平应控制在2.6 mmol/L(100 mg/dl)以下,保持HDL-C目标值在1.0 mmol/L(40 mg/dl)以上。根据血脂异常特点,首选他汀治疗,如合并高TG伴或不伴低HDL-C者,可采用他汀与贝特类药物联合应用。

2.高TG血症:

TG水平以空腹(禁食12 h以上)<1.7 mmol/L为合适水平,TG≥2.3 mmol/L为升高。血清TG>2.3 mmol/L者患ASCVD风险增加;当TG>5.6 mmol/L时,除ASCVD风险外,急性胰腺炎风险明显增高。我国高TG血症患病率高,经他汀治疗后仍有大量的患者TG未达标,治疗尚不充分,需要关注。除强化生活方式干预外,以下情况需启动降TG治疗:

(1)TG≥5.6 mmol/L时预防急性胰腺炎。

(2)LDL-C已达标但TG仍≥2.3 mmol/L的心血管疾病高风险患者(如糖尿病患者)的一级预防。

(3)LDL-C已达标但TG仍≥2.3 mmol/L的ASCVD患者的二级预防。

降TG药物首选贝特类药物或高纯度鱼油,治疗过程中需注意监测安全性指标,使非HDL-C达标(LDL-C目标值+0.8 mmol/L)。

3.高龄老年人:

年龄≥80岁的高龄老年人常常患有多种慢性疾病,需服用多种药物,且大多有不同程度的肝、肾功能减退,高龄的临床ASCVD患者,在评估过ASCVD风险、不良反应、药物相互作用、患者身体虚弱情况及偏好之后,开始他汀治疗是合理的。调脂药物剂量的选择需要个体化,起始剂量不宜太大,应根据治疗效果调整调脂药物剂量并严密监测肝、肾功能和肌酸激酶。因尚无高龄老年患者他汀治疗靶目标的随机对照研究,对高龄老年人他汀治疗的靶目标不做特别推荐。现有研究表明,高龄老年高胆固醇血症合并心血管疾病或糖尿病患者可从调脂治疗中获益。

4.FH:

FH突出的临床特征是血清LDL-C水平明显升高和早发冠心病(心肌梗死或心绞痛)。根据显性遗传特点,FH的临床表型分为HoFH和杂合子型(HeFH),按胆固醇水平甄别,HeFH的血清TC水平常>8.5 mmol/L(328 mg/dl),而HoFH的血清TC水平常>13.5 mmol/L(521 mg/dl)。

治疗要点首先是所有FH患者(包括HoFH和HeFH患者)均需采取全面的治疗性生活方式改变:饮食(减少脂肪和胆固醇摄入,全面均衡膳食)、运动和行为习惯(戒烟,减轻体重);同时强调防治其他并存危险因素,如高血压和糖尿病。其次,FH患者从青少年(年龄>10岁)即可以开始他汀治疗,并需长期坚持,以降低ASCVD危险。调脂治疗的目标水平与心血管疾病高危者相同。事实上,FH患者常需要两种或更多种调脂药物联合治疗,首选高强度他汀联合依折麦布,治疗后LDL-C仍未能达标者再联合PCSK9抑制剂。心血管疾病极高危患者,经联合调脂药物治疗,LDL-C水平仍未达到目标水平,尤其是疾病处于进展中的患者,可考虑接受脂蛋白血浆置换作为辅助治疗。

六、血脂异常治疗后复查

药物治疗开始后4~8周复查血脂、肝功能、肌酸激酶,若无特殊情况且血脂达标可改为每6~12个月复查1次;长期达标者可每年复查1次。如血脂未达标则需调整降脂药剂量或种类,或联合应用不同作用机制的降脂药进行治疗。每当调整降脂药种类或剂量时,都应在治疗6周内复查。

血脂异常治疗随访流程见图2。

图2 血脂异常治疗随访流程

七、转诊建议

反复调整降脂治疗方案后效果不佳者,建议向综合医院心内科转诊。

血脂检查的正常值

项目

中文名称

参考值范围

单位

TC

总胆固醇

2.85-5.70

mmol/L

TG

甘油三酯

0.45-1.70

mmol/L

HDL-C

高密度脂蛋白胆固醇

0.93-1.81

mmol/L

LDL-C

低密度脂蛋白胆固醇

2.07-3.63

mmol/L

ApoA  I

载脂蛋白A I

1.00-1.60

g/L

ApoB

载脂蛋白B

0.60-1.00

g/L

Lp(a)

脂蛋白(a)

0-300

mg/L

FFA

游离脂肪酸

129-769

umol/L

4、重点讲解TC、TG、HDL-C、LDL-C

TC、ApoB、Non-HDL→动脉粥样硬化(AS)?,HDL、ApoA I→AS?,Lp(a)为AS的独立危险因素。2014NLA建议:non-HDL是主要目标,代表了所有致动脉粥样硬化粒子并可非常好地预测不良预后。当non-HDL达标,ApoB可以考虑为次要目标。

TC:由LDL和HDL转运,心血管疾病的危险因素。当血脂增高尤其是TC水平增高,单核细胞表面受体被修饰,吞噬脂质的作用增加,导致大量脂质和TC聚集在血管内皮下的巨噬细胞中,形成泡沫细胞,最终形成动脉粥样硬化斑块。

TG:受环境与遗传等多种因素影响。当高TG同时伴有TC、LDL-C增高,HDL-C减低,同时存在冠心病其他危险因素时,对动脉粥样硬化和冠心病诊断更有意义。多项研究结果发现,TG水平与胰岛素抵抗有关,是糖尿病的独立危险因素。

意义:(1)生理性改变:受生活条件和饮食方式、年龄、性别等影响。故TG检测一般要求空腹12小时以上;(2)病理性改变:轻中度升高,即2.26-5.63mmol/L,冠心病危险性增加;重度升高者,即≥5.63mmol/L,常可伴发急性胰腺炎;(3)低甘油三酯血症:TG<0.56mmol/L。原发性见于遗传性无β脂蛋白血症和低β脂蛋白血症,继发性见于吸收减少等相关疾病。

HDL-C:在胆固醇逆向转运中将外周组织多余沉积的胆固醇带回肝脏,调节再分布。

意义:动脉粥样硬化和心血管疾病的保护因素,“好的胆固醇”。

LDL-C:将内源性脂质转运至外周组织利用,反映个体的血脂水平。

意义:富含胆固醇的脂蛋白,导致动脉粥样硬化的主要脂类危险因素,“坏的胆固醇”。

ApoA I:主要存在于HDL中,具有清除脂质和抗动脉粥样硬化作用。

ApoB:存在于乳糜颗粒(CM)和LDL中,是LDL的主要结构蛋白,与冠心病发生危险性呈明显正相关。

Lp(a):与LDL-C结构相似,还含有ApoB,是动脉粥样硬化性心、脑血管疾病的独立危险因素。

FFA:目前仅用于疾病风险评估,目前正临床推广中。

5、血脂检查的重点对象

心血管疾病+代谢综合征患者。

(1)已有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者;

(2)有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者;

(3)有冠心病或动脉粥样硬化病家族史;

(4)有皮肤黄色瘤者;

(5)有家族性高脂血症者,建议40岁以上男性和绝经后女性应每年均进行血脂检查

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