赵海涛教授:2019肝胆肿瘤研究硕果累累,带来治疗新希望

赵海涛教授:2019肝胆肿瘤研究硕果累累,带来治疗新希望

北京协和医院肝脏外科赵海涛教授讲述肝胆肿瘤治疗年度进展,值得收藏~

肝胆肿瘤流行病学

我国乙肝及胆结石患者基数大,根据我国最新的数据显示,肝癌的发病率在恶性肿瘤中排名第五,死亡率排名第二,不可切除率高,预后不佳,疾病负担重。

危险因素和预防措施

肝胆恶性肿瘤包括肝细胞癌和胆系恶性肿瘤。

肝细胞癌的病因包括:最常见的是慢性病毒性肝炎(乙型和丙型肝炎)、酒精摄入和黄曲霉毒素暴露。肝硬化是肝癌中最重要的危险因素。乙肝疫苗以及抗乙/丙肝直接抗病毒药物(DAA)给健康人及肝炎患者带来极大获益,戒酒及不吃霉变食物是非常重要的预防因素。

胆管恶性肿瘤(包括肝内胆管癌、肝门部胆管癌、远端胆管癌及胆囊癌)常见的病因有:结石和胆管囊肿、原发型硬化性胆管炎、肝吸虫、肝硬化、乙型肝炎和丙型肝炎,且近期也有证据表明饮酒和吸烟能明显增加胆管癌的发病率。规避一些危险因素能降低发病率。

对于疾病,预防远远大于治疗!

可切除的肝胆恶性肿瘤的治疗情况

手术切除,移植及消融等治愈性手术是可切除的肝胆恶性肿瘤的首选治疗方式,预后较好,但可切除患者占比不多。术后辅助经肝动脉化疗栓塞(TACE)介入治疗可用于判断早期复发和早期治疗双管齐下,意义重大。

随着微创技术的发展,腹腔镜及机器人手术也已基本成熟。而以联合肝脏分割和门静脉结扎的分阶段肝切除术(ALPPS)为代表的扩大肝脏切除也给一些肝肿瘤负荷大且剩余肝脏体积不足的患者一些希望。

不可切除的肝胆恶性肿瘤治疗进展01不可切除的肝细胞癌

BCLC分期B期患者

(即体力及肝功能尚可,多发病灶,不可手术,但无血管侵犯及肝外转移的患者)

由Kudo M报告的TACTICS研究发现,TACE介入联合索拉非尼的随机对照研究发现对比TACE介入治疗能显著延长无进展生存(PFS)时间,中位总生存(OS)的数据尚未达到。

点评

在多数TACE联合索拉非尼失败的临床研究上,TACTICS研究的阳性结果主要来源于索拉非尼的持续治疗时间以及对疾病进展的限定较为宽松使得治疗持续时间较长。

BCLC分期C期患者

(即体力一般及肝功能尚可,或血管侵犯或肝外转移的患者)

这期患者占比高,是临床研究的重点人群,相关进展多,也有一些令人鼓舞的阳性结果。

一线治疗

1. 靶向药治疗新选择——仑伐替尼

索拉非尼的SHARP和ORIENTAL研究奠定了其作为进展期肝癌的一线治疗首选地位。而REFLECT研究的成功丰富了一线治疗的选择;尤其在以HBV相关背景/中国人群中更显优势。

REFLECT研究是仑伐替尼与索拉非尼头对头对比的3期全球多中心随机对照研究,仑伐替尼组(体重≥60 kg者,12mg/天;体重<60 kg者,8 mg /天)患者的中位OS为13.6个月,索拉非尼组患者的中位OS为12.3个月,研究达到非劣效生存终点。

基于改良实体瘤疗效评估标准(mRECIST)评估,仑伐替尼组所有的次要终点均显著优于索拉非尼组。中位PFS分别为7.3个月和3.6个月,客观缓解率(ORR)分别为40.6%和12.4%(OR=5.01,P<0.0001)。仑伐替尼最常见的不良事件(AE)是高血压(42%)、腹泻(39%)、食欲下降(34%)和体重减轻(31%)。

由解放军东部战区总医院秦叔逵教授公布了中国亚组(包括我国大陆、台湾地区和香港地区)的数据,数据显示:仑伐替尼与索拉非尼相比,OS显著延长4.8个月(15.0个月 vs 10.2个月)。

点评

仑伐替尼是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGF受体-1,2,3;FGF受体-1,2,3,4;PDGFRα;RET和KIT),仑伐替尼凭借OS非劣效于索拉非尼的结果成功进入晚期肝癌的一线治疗,结束了长达10年的索拉非尼的垄断地位,给肝癌患者(特别是HBV相关的肝癌)带来新的希望。真实的临床实践中,仑伐替尼的不良反应和基础肝病的管理也尤为重要,直接影响治疗持续时间。

2. 纳武利尤单抗挑战索拉非尼——存在获益

2019年ESMO年会上,III期CheckMate 459研究结果公布,在一线晚期肝癌患者中,相比于索拉非尼,纳武利尤单抗治疗延长了OS,纳武利尤单抗组中位OS为16.4个月,索拉非尼组为14.7个月(P=0.0752),但无统计学意义;纳武利尤单抗和索拉非尼治疗组中位PFS相似,分别为3.7个月和3.8个月。相比于索拉非尼,纳武利尤单抗治疗组ORR(15% vs. 7%)和安全性均更高。

点评

纳武利尤单抗在一线治疗及后续的帕博利珠单抗二线治疗肝癌虽未达统计学意义,但显示临床获益,基于生物标志物[如PD-L1的表达,肿瘤突变负荷(TMB)等]选择潜在获益率高的人群意义重大;基于联合治疗的策略能够扩大潜在的受益人群。另外,免疫治疗的另一面——免疫相关不良事件(irAE),由于既往认知较少,也需要额外关注。

3. PD-1/PD-L1抑制剂联合靶向/抗血管治疗

由于PD-1/PD-L1抑制剂单药的边界性的疗效,基于PD-1/PD-L1抑制剂联合靶向/抗血管治疗正如火如荼迅猛开展。 (1)T+A方案——PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗——明确获益

APPLE2019年会上GO30140的临床研究中观察了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合抗血管生成药物贝伐珠单抗的免疫联合治疗方案(以下简称T+A方案)A组不可切除或晚期肝细胞癌患者治疗的最新数据。

中位随访时间达到了12.4个月。主要研究终点为基于RECIST 1.1标准的ORR为36%;中位OS达到了17.1个月,PFS为7.3个月;3~4级治疗相关AE占39%,最常见的AE为:蛋白尿(37%)、食欲减退(35%)和疲劳(28%)。

更重要的是,2019年11月23日,全球首个获得成功的肝癌免疫疗法III期研究 —— IMbrave 150研究数据在2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会(ESMO-Asia)的主席会议上公布。数据显示,对既往未接受系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者,与标准方案索拉非尼相比,阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法能够改善患者的OS与PFS。

阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗组中位OS尚未达到,索拉非尼组中位OS为13.2个月(10.4,NE)。两组PFS分别为6.8个月和4.3个月(P<0.0001),以RECIST 1.1标准评价缓解率分别为27%和12%;在安全性结果方面,在接受阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合疗法的患者中,57%发生了3~4级AE;接受索拉非尼治疗的患者中,有55%发生了3~4级AE。 (2)K+L组合——帕博利珠单抗联合仑伐替尼未来可期

在2019年ESMO大会上,研究人员公布了仑伐替尼联合帕博利珠单抗(K+L组合)治疗不可切除性肝癌患者的最新临床数据。通过mRECIST标准研究者评估ORR为41.8%,疾病控制率(DCR)为83.6%,中位PFS为9.7个月,中位OS为20.4个月。

最常见的不良反应有:腹泻(44.8%)、食欲下降(43.3%)、高血压(43.3%)、疲劳(35.8%)、天冬氨酸转氨酶增加(31.3%)、甲状腺功能减退(29.9%)、蛋白尿(26.9%)、手足反应综合征(25.4%)、体重下降(25.4%)等。

点评

T+A方案成功挑战索拉非尼并证明优于索拉非尼,将成为新的晚期肝癌的一线治疗。数据显示,对既往未接受系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者,与标准方案索拉非尼相比,阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法能够改善患者的OS与PFS,提高缓解率,不良反应可耐受,对于亚洲地区的患者获益更明显,期待阿替利珠单抗在真实世界中早日应用于肝癌领域。

K+L组合在不可切除的肝癌上也取得了令人鼓舞的初步结果,FDA已经授予帕博利珠单抗与仑伐替尼组合疗法突破性疗法认定。随机对照研究正在进行。需要强调的是纳入人群中肝外转移的较多,但血管侵犯的患者不多。国产制药的类似组合小样本数据也取得了不错的效果,但效益经济比的提升和更好的不良反应管理才能惠及更多的肝癌患者。

二线及以上治疗选择——靶向/免疫治疗遍地开花 接受索拉非尼进展的晚期肝癌的标准二线治疗为瑞戈非尼。ESORCE研究发现瑞戈非尼的相比安慰剂的中位OS延长2.8个月,死亡风险减少了38%(为10.6个月),奠定了瑞戈非尼的标准二线治疗地位。索拉非尼序贯瑞戈非尼能取得令人鼓舞的中位26个月OS。

1. 新的靶向药1——卡博替尼

卡博替尼是包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等多靶点的靶向药。CELESTIAL研究纳入了既往已经接受了多达2种先前方案(包括索拉非尼)的晚期肝癌患者,试验显示卡博替尼的OS明显长于安慰剂。卡博替尼的中位OS为10.2个月,安慰剂组为8.0个月(P=0.005),中位PFS为5.2个月,安慰剂组为1.9个月(P<0.001)。

最常见的高级别事件是手掌-足底红斑感觉(卡博替尼为17%,安慰剂为0%)、高血压(16% vs 2%)、天冬氨酸氨基转移酶水平增加(12% vs 7%)、疲劳( 10% vs 4%)和腹泻(10%vs 2%)。

2. 新的靶向药2——雷莫芦单抗

REACH-2试验的结果,与安慰剂相比,雷莫芦单抗可以使先前接受过索拉非尼治疗的甲胎蛋白浓度≥400 ng/mL的肝癌患者的OS提高。 雷莫芦单抗耐受性良好、安全性可控。雷莫芦单抗组较安慰剂组的中位OS[8.5个月(95%CI 7.0-10.6) vs 7.3个月(5.4-9.1);HR 0.710]和PFS[2.8个月(2.8-4) vs 1.6个月(1.5-2.7); 0.452 (0.339-0.603); p<0.0001]显著改善。

至少5%的患者发生3级或更严重的治疗相关AE,为高血压[雷莫芦单抗组为25(13%),安慰剂组为5(5%)]、低钠血症[(11(6%)vs 0)]和天冬氨酸氨基转移酶增加[(6(3%)vs 5(5%)]。雷莫芦单抗组有68名(35%)患者出现不良反应,安慰剂组为28名(29%)。

点评

与瑞戈非尼不同,卡博替尼纳入的肝癌人群更为广泛,仍然获益明确,亚组分析上发现存在肝外转移的患者获益更高,要知道索拉非尼和瑞戈非尼对肝外转移的肝癌患者效果欠佳,卡博替尼的阳性结果给肝癌的后线患者带来了很大的希望。

雷莫芦单抗的REACH-2是在生物标志物选择的肝癌患者中第一个获得阳性结果的3期试验,也是基于一个失败的3期研究REACH的阳性的亚组分析进而再次设计的,基于生物标志物的肝癌富集人群给肝癌的临床试验设计带来了新的模式和思考。遗憾的是,卡博替尼和雷莫芦单抗至今未在中国大陆区上市,期待我们能早日见到他们进入中国,服务中国患者。

3. PD-1抑制剂单药

以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗在肝癌二线治疗也有一些进展。

2019年ASCO年会上, Ⅲ期KEYNOTE-240研究结果公布:纳入接受索拉非尼治疗进展或不可耐受的二线进展期肝细胞癌患者,相比于安慰剂,帕博利珠单抗延长了3个月的OS(13.9个月 vs 10.6个月,HR 0.78;单侧P=0.0238),PFS也有改善(HR 0.718;单侧P=0.0022),ORR也明显提高(18.3% vs 4.4%),但OS/PFS的差异未达到既定的显著性水平。OS和PFS亚组分析显示,大多数亚组均观察到帕博利珠单抗治疗更优的趋势。 靶向联合局部治疗

1. 索拉非尼联合TACE对比索拉非尼单药——阴性结果

三期的STAH研究在进展期肝癌上,发现索拉非尼联合TACE对比索拉非尼单药能显著延长疾病进展(TTP),但对OS没有明显延长。

点评

联合治疗的策略可能不适合所有的患者,“One size fits all”不容易成功,挑选出适合这种治疗策略的人群最为关键。

2. 索拉非尼联合肝动脉化疗灌注对比索拉非尼单药——阳性结果

由我国中山大学肿瘤防治中心牵头的一线随机对照研究取得了阳性的结果,在有门脉侵犯的进展期肝细胞癌中,索拉非尼联合肝动脉化疗FOLFOX灌注能显著提高ORR、PFS和OS,并且使得试验组中的12.8%的患者降期行手术治疗,延长生存。

点评

这是一项在进展期肝癌的为数不多的成功的临床试验,老药新用,索拉非尼联合肝动脉化疗灌注有效率非常高,索拉非尼的治疗时间长,降期手术的可能性大,对于合并门脉癌栓的患者而言带来了新的治疗策略。

02不可切除的胆管恶性肿瘤进展胆系肿瘤包括肝内胆管癌、肝门部胆管癌、远端胆管癌、胆囊癌及壶腹部癌。仅有少数胆系恶性肿瘤患者可切除疾病,但复发率很高,大多数患者(> 65%)被诊断患有不可切除的疾病,总体预后不佳。吉西他滨联合铂类的化疗策略是标准治疗,能显著延长患者生存时间,但对体力情况要求较高。 非劣效一线化疗方案新选择

近期研究发现对比吉西他滨联合奥沙利铂、卡培他滨联合奥沙利铂在进展期胆系恶性肿瘤能取得类似的有效率和生存时间,且耐受性更好一些。近期还有研究发现对比吉西他滨联合顺铂(GC),吉西他滨联合替吉奥(S-1)在进展期胆系恶性肿瘤也能取得类似的总生存时间,AE相对较少。

点评

以口服化疗药联合系统化疗的治疗策略相对于系统化疗的治疗策略在总生存期上取得了非劣效的结果,在耐受性上有一些提高,对体力情况相对不佳的患者是一种较好的选择。

调强的联合化疗——疗效和副作用俱高

目前的化疗效果仍然让人不是很满意。调强的联合化疗正在尝试,一些单臂的数据也已经公布。吉西他滨和顺铂联合白蛋白紫杉醇在进展期胆系恶性肿瘤中,ORR能达到45%,中位PFS和OS分别为11.8和19.2月。另一项研究探索了肝动脉灌注氟尿嘧啶联合全身吉西他滨和奥沙利铂的评估在进展期胆系恶性肿瘤,ORR能达到58%,中位PFS和OS分别为11.8和25.0月。

点评

初步数据调强化疗效果令人鼓舞,但要求患者肝功能好,体力情况好,一般情况佳的初治患者,但不良反应相对较多。相关理念的FOXFIRINOX和吉西他滨和顺铂联合白蛋白紫杉醇的三期临床试验正在进行中。

二线治疗——阳性结果

近期随机对照ABC-06研究探索在胆道肿瘤二线治疗取得了阳性结果。ABC-06研究了吉西他滨联合顺铂进展的晚期胆系恶性肿瘤,使用奥沙利铂联合5氟尿嘧啶(mFOLFOX)联合积极症状控制(ASC,如护肝、降黄等)对比单一ASC,发现OS明显延长(HR= 0.69, p = 0.031),中位OS和6个月OS率(%)分别为6.2m和50.6%,ASC组的分别为5.3m和35.5%。但ASC联合mFOLFOX组的3/4级AE明显提高(59% vs. 39%)。

点评

但二线化疗需要患者体力评分好,一般情况佳,出现的不良反应多且较为严重,可能并不适合所有的一线治疗进展的胆管恶性肿瘤的患者,因此探索新的治疗策略极为重要。

免疫治疗——新的希望 以PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗在胆系恶性肿瘤也有一些进展。在MSI-H/dMMR的胆管癌患者,仅PD-1抑制剂单药就能取得较好和较持久疗效,已被美国FDA批准为携带这种突变的人群优先的治疗方案。

基于PD-1的联合治疗的一些小样本的单臂研究也有同样令人鼓舞的效果。纳武利尤单抗联合吉西他滨和顺铂,能取得37%的应答率,中位PFS和OS分别为4.2和15.4月。

我们团队在2018年率先发布PD-1抑制剂(纳武利尤单抗和帕博利珠单抗)联合仑伐替尼在肝内胆管细胞癌的疗效和安全性,在14名患者中能达到21.4%的ORR和92.9%的DCR,中位PFS为5.9个月;最常见的AE包括高血压、转氨酶升高和疲劳,3级AE发生率为14%。

2019年的ESMO年会继续报道了PD-1抑制剂(纳武利尤单抗和帕博利珠单抗)联合仑伐替尼在进展期胆系恶性肿瘤的数据,将样本量扩大至56名,ORR为30.4%,DCR为85.7%,临床受益率为50%。 中位PFS为5.0个月,中位OS为11.0个月;多数患者都有不良反应,疲劳、高血压和甲状腺功能减退是最常见的AE,但有19.6%的患者经历了3级AE。

点评

PD-1单药的在胆系肿瘤的获益人群少,PD-1联合治疗潜在的获益人群多,我们团队在2018年率先发布PD-1抑制剂联合仑伐替尼在进展期胆系恶性肿瘤上的初步结果,亚组分析发现PD-L1阳性表达具有更高的ORR和更长的PFS,显示PD-1抑制剂联合仑伐替尼在胆系恶性肿瘤(尤其是PD-L1阳性患者)上存在巨大的治疗价值。

基于基因检测的精准治疗 随着基因检测技术的发展及普及,精准医疗应运而生。朴素而古老的哲学理念——同病异治(伞氏试验)和异病同治(篮子试验)正在迅猛发展。胆系肿瘤中意义重大的可治疗突变包括FGFR融合、IDH1/2突变、BRAF V600E突变、ERBB2/HER-2的扩增、DNA损伤修复(DNA Damage Repair, DDR)突变等,临床数据显示精准治疗使得这类特定亚群患者生存延长。

其中北京协和医院肝脏外科采用靶向深度测序技术,针对性检测了450多个肿瘤相关基因,分析了357名中国原发性肝癌患者的基因测序结果,包括31个DNA损伤修复基因。我们团队研究发现25.8%的肝癌患者携带至少一个DDR基因变异,DDR突变肝内胆管癌患者的TMB均显著高于DDR基因野生型肝癌患者。针对该研究纳入的8名BRCA突变肝内胆管癌患者,使用了PARP抑制剂奥拉帕利作为终末期治疗方案,分析结果显示,携带BRCA1/2胚系截短变异的肝内胆管癌患者更能从治疗中获益。

展望

随着PD-1/PD-L1/CTLA-4的免疫治疗2.0时代的出现,我们率先在肝胆恶性肿瘤中提倡免疫治疗3.0时代——PD-1/PD-L1+靶向/抗血管/化疗将成为标准治疗,在局部控制且体力可以耐受药物带来的副作用时,增加局部治疗及降期手术或可延长生存。

北京协和医院肝脏外科及其MDT多学科诊治团队致力于肝胆肿瘤综合治疗多年,使用免疫治疗3.0的概念已经成功降期多名患者,使之获得手术机会,延长生存时间。免疫治疗时代,不仅要关注疗效,也关注免疫相关副作用。北京协和医院包括肝脏外科、肺癌中心、风湿免疫科在内的多个多科正在积极应对免疫相关副作用的诊治,临床经验丰富。  作者简介

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