预测膝关节骨性关节炎的最新方法

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预测膝关节骨性关节炎的最新方法

来源:骨学周讯

摘要

引言

骨性关节炎(OA)的界定、预测和治疗较困难。尽管已耗资数十亿美元进行大量研究,仍没有发现能改变骨性关节炎生物学变化的药物,仅少数治疗经证实对症状的缓解效果比安慰剂更佳。

鉴于未能找到诊断后的有效治疗方案,或许我们应将关注点转向预防或延缓软骨退变。遗憾的是,这同样存在困难。除一些特殊病例中因创伤性损伤诱发骨性关节炎,如ACL或半月板损伤,还有许多潜在诱因能使个体诱发骨性关节炎。所谓的“保守治疗”方法(例如计划性锻炼)针对的是可能诱发骨性关节炎或迅速恶化到需手术干预(如全膝关节置换术)的群体,这些方法若要有效,都依赖于对易患病人群的准确预测。

到目前为止,骨性关节炎的预测在很大程度上是依据流行病学研究,将风险因素与发生骨性关节炎的可能性相关联。对膝关节骨性关节炎来说,有几个危险因素:年龄、高体重指数、活动度大小、肌无力、旧伤/手术(ACL损伤与重建,半月板损伤和部分半月板切除)、性别和抑郁。遗传倾向同样重要,但目前临床上,依据家族史和遗传基因影响(如骨骼解剖学影响),除对风险进行评估之外难以对其他进行评估。

人群研究对长期医疗保健进行资源规划和对骨性关节炎发病风险给予建议是有价值的。然而,这并不能转化到患者个性化的骨性关节炎相对或绝对风险评估。通过给予个性化的风险评估,人们规划未来时,可以主动改变可修正的危险因素或更改决定。这包括对住房(如避免楼梯和陡峭地形)、职业(如避免重体力劳动),生活方式(如确保足够的营养)和娱乐活动(如避免某些体育运动)做出明智的决定。患者个性化预测对于后续手术的决定也很重要,植入物的移除很可能使术后时间延长,因此通常建议尽可能延迟关节置换术。基于这些原因,准确及时的患者个性化风险预测极具吸引力。

本文提出了我们认为实现这一目标最有前景和最具合理性的方法:依据骨性关节炎发病和恶化信息,并结合人口统计随机性数据,构建患者个性化生理系统的数学模型。不同于单纯的统计研究,数学模型可以将患者个性化的环境和遗传信息系统整合到单个模型中。通过整合不同来源的生物背景信息,数学模型可解释那些尚未解释的病变,从而确保骨性关节炎风险预测的准确性。

哪类模型能最有效地将尚未解释的变异转化为可解释的呢?接下来,我们依据环境和遗传因素(包括表观遗传)首次尝试量化疾病发病率。这有助于确定患者个性化风险预测中将不确定性控制最低的模型。反之,这使我们能够评估不采用侧重于输入遗传因素的模型(难以量化),而采用侧重输入环境因素的数学模型以引导生理基础模型的方法会获得哪些成功。随后,我们阐明了基于已知的软骨组织生理学知识构建简单模型,进行患者个性化骨性关节炎预测的方法。提倡这一方法的同时,我们还从工程设计角度解释了一个类似的方法,称为结构可靠性分析。我们认为,对于个体和群体而言,风险评估和损伤模型是了解软骨骨性关节炎风险的合理性知识框架。

人群差异性:环境和遗传因素

老龄化是骨性关节炎发病的重要危险因素之一。例如,Framingham的研究表明45岁以上X线骨性关节炎的发病率为19%,同时NHANES(III)的调查显示60岁以上的发病率为37%。预测的方式可以跨越年龄,根据一个或多个标准进行人口分层,并且发现特定的年龄层之间的相对风险。此方法中,肥胖是另一个高风险因素:与基线体重指数(BMI)22.5相比,体重指数为25时,骨性关节炎发病的风险增加1.6倍,体重指数为30时,风险增加3.6倍,体重指数为35时,风险增加7.5倍。其他确认的风险因素包括走路方式、肌肉状态、活动水平、职业(如重体力劳动,特别是承受重负荷,爬楼梯和蹲跪的职业),关节损伤史,关节手术史,骨性关节炎家族史,遗传因素(包括肌肉骨骼系统解剖变异),抑郁和性别。

双胎研究表明环境风险因素占骨性关节炎发生率的40-60%,相互补的60-40%则归因于遗传因素。这些评估界定范围较广,因为环境压力和机体通过遗传获得的应对这些压力的能力存在较强相互作用,这造成人口研究难以量化。最近表观遗传学被证实发挥着潜在作用;这进一步模糊了遗传和环境因素的界限,因为表观遗传学不仅受遗传影响,也可随个人生活方式的改变而变化。然而,如果可以改善环境风险因素,那么60%的骨性关节炎患者或许可以改善、甚至可以避免患病。这表明,侧重于环境风险因素的模型具有可行性和实用性。如果给予患者合理的建议,骨性关节炎的发病可以较大比例地延缓。即使实际应用中估计能达到的上限为三分之一,但骨性关节炎患者减少20%,并且较大比例的延缓疾病的发生对于公共卫生的贡献仍然显著。

总体来说,除自身免疫性或其他疾病造成的系统失调外,大多数疾病发病原因是环境对机体,或更精确的体内器官或组织产生压力,并超出了机体的修复能力。如果机体长期处在超出修复能力的状态,组织功能将会恶化,并逐渐发展为患病(即病理性的)状态。这一不可持续的过程一旦开始,最终在临床上会演变为慢性疾病(正如文中的病例,骨性关节炎)。最近的研究表明膝关节骨性关节炎许多已知的风险因素与不同关节组织所处的力学环境有关。例如,软骨承受高达10MPa甚至20MPa的压力时会很快损坏其他软组织,那么额外的力学压力引起不良后果就不足为奇了。事实上,强载荷会导致退变,并刺激修复,这意味着力学环境在损伤和修复之间起着微妙的平衡作用。

更重要的是,这些力学相关的危险因素在临床上可被改善。为此我们一直在积极研发基于细胞外基质(ECM)组织转化的软骨生物力学模型。文中建立的数学模型虽然从高水平上看省略了过程中的细节,但却以三个关键参数将损伤和修复过程进行了明确结合。从模型得到的评估结果来源于多种环境载荷对组织的持续性影响,以此可对个体骨性关节炎发病的可能性进行预测。在应用该方法建立第一代基于软骨退化的患者个性化风险预测模型之前,我们将在下一节对软骨细胞外基质及其损伤和修复进行讨论。

软骨细胞外基质和力学损伤

软骨细胞外基质包含数十种胶原蛋白、蛋白聚糖和糖蛋白,这些成分沉浸在名为组织液的内膜液体中(图1)。调节组织生物力学功能属性的两个最重要的大分子可以说是II型胶原蛋白和蛋白聚糖(聚合物)。软骨硬度受到的压力来自于带负电荷的蛋白聚糖之间的斥力和组织中液体流出困难。从组织中流出的组织液通过混合模式润滑的方式有助于降低软骨摩擦性。此外,胶原蛋白有助于抵抗负荷和蛋白聚糖的自身降解,缺少胶原蛋白会使软骨膨胀,并加速软骨蛋白聚糖降解。

图1 显示由软骨细胞生成的蛋白聚糖携带强负电荷。由此产生的斥力(电荷和渗透,小红箭头所示)使软骨呈现膨胀趋势。软骨胶原网络(固定于底层骨)使软骨具有抗张强度和膨胀约束力,并能释放蛋白聚糖至关节间隙。因此,胶原蛋白通常处在拉伸状态(大红色箭头所示)。图片显示的并非尺寸上的拉伸。

有些临床文献对依据临床症状(如疼痛和功能障碍)还是依据放射学或MRI呈现的结构性变化确认骨性关节炎进行了讨论。我们应用了一个面向功能的方法,认为骨性关节炎是软骨无法维持力学性能的功能障碍性疾病:基础力学(如弹性变形和间质流体压力)发生变化,无法达到保持组织完整性所需水平时,就会出现组织受损。需要注意的是这个功能障碍的诱因可以是软骨组织内部,也可以是外部;事实上,骨性关节炎通常被视为是一种全关节疾病。我们提出的骨性关节炎的功能性确认方法与国际骨关节炎研究协会(OARSI)建议的骨性关节炎病发和病情发展的早期诊断相一致的。

尽管我们都知道软骨细胞能随化学和环境信号调节细胞外基质,但是大量和/或长期的信号变化会加速组织病变。这可以通过多种机制发生(如图2)。异常的持续性强负荷或者组织衰弱都会导致组织过度变形,进而导致软骨细胞凋亡。软骨表面的接触润滑性不足或过度活动都会导致软骨过度磨损(如水管工或越野滑雪者)。另一方面,过少活动或静态载荷会延缓软骨细胞合成蛋白聚糖和胶原蛋白,从而抑制细胞外基质修复。

图2. 说明了两种潜在的骨性关节炎力学损伤路径。值得注意的是,其他力学或非力学路径(图中未显示)也可引发骨性关节炎。(a)正常健康的软骨可能经历(b)长期过度活动或承受重复性微负荷,这会导致软骨表面磨损,同时循环性载荷给软骨细胞造成了较高压力。(c) 另外,健康软骨可能因承受高负荷(短期)出现裂缝、软骨细胞死亡、细胞因子释放伴随蛋白酶介导的细胞外基质退化和软骨下骨受损。(d)最终,当超过软骨修复能力时,这两种路径均会使软骨受损。

如果要了解引发组织受损或骨性关节炎的生物力学因素,需要先明白关节载荷和几何形态的差异是如何导致软骨自身所处的力学环境发生改变的。更普遍地来说,因为骨性关节炎较罕见,即使仅从力学角度建立针对软骨平衡的力学模型也是有必要的。

力学模型VS统计模型

力学模型与基础物理,化学和生物学相关,描述了这几方面之间随时间的相互作用和发展过程。该模型不仅涉及力学载荷,还能表现细胞信号传导通路,代谢作用,细胞外基质合成和蛋白水解等过程。与单纯的统计方法不同,一个合理的力学模型可以将实验数据应用得恰到好处。例如,与蛋白结合的胰岛素样生长因子IGF-1和血清、滑液和软骨中存在的蛋白酶之间的相互作用,只有当它们扩散转运至组织,并由组织调节使它们接触时才具有意义。体重指数提供了一个简单例子:我们知道体重指数与骨性关节炎发病危险在统计学上具有相关性,但是否与力学原因有关只有通过个体特异性模型才能确定,这一模型将膝关节几何形状和质量与动量守恒定律方程进行了结合。此外,力学模型使得生物模拟实验可以依据个体“参数”研究疾病过程或提出治疗策略。

上述有关力学模型的看法有些乐观,原因是对于模型结构和参数值认识不足。建模的艺术是对能够深入洞察问题的模型结构的直觉。正如我们在上文提出的,以细胞外基质转换率为重点是骨性关节炎预测的一个合适的切入点。也可选择不同的模型结构(如侧重关节力)。建立骨性关节炎力学模型并没有唯一准确的方法,建模者和待解决的具体问题的不同,模型结构也会不同。

这里建立具有不确定性的模型是有益的,它们对应两种主要类型。假设其中一个模型针对普通人。许多模型参数甚至模型的核心结构,如模型包括的现象,我们只知道其处在一定范围内,称之为人群不确定性。与人群不确定性相比,我们更倾向于以个体不确定性描述特殊个体从正常到病变的过程。无论何时应用不确定性,都需要将随机方法应用到力学模型。

然而,这可能会掩盖掉某些尚未解释的人群差异性,削弱例如生物力学危险因素和骨性关节炎疗效之间的联系。膝关节内侧载荷的间接力学检测,如膝内收力矩,为骨性关节炎病发的预测提供了比体重或膝关节冠状面对齐(单独或联合)更好的方法。据此我们推断如果将更多相关的生物力学因素进行评估,如润滑和组织实变持续时间,可能会减少尚未解释的人群差异性,也会提高预测能力。与体重指数或膝内收力矩相比,这些个体特异性组织力学状态与骨性关节炎发病危险性的数量相关性更强(图3)。如图4所示,一种多项个体特异性建模方法可提供相关性强的参数。

图3. 概括了与更多已知因素合并的软骨力学环境参数。

图4. 整合成像、步态和软骨质量数据到人膝关节软骨多项个体特异性模型。针对每个部分的进一步讨论,请参见主网格拟合,肌电图-提供步态肌力信息,膝软骨应力-应变和软骨多孔弹性模型。我们认为与已有研究中应用的风险因素相比,软骨实变和液体渗出相关的组织水平参数与软骨损伤和缺陷的扩大具有更强的相关性。

结构可靠性分析

骨性关节炎可以看作细胞外基质成分在承受压力时难以发挥力学特性的一种状态。以这种方式解释疾病问题的好处是我们开始将软骨看作一种结构,当承受多变不确定的载荷时,这一结构会有受损风险(例如,由于细胞死亡或蛋白多糖过度损失)。这样我们就可以调用结构可靠性分析中建立好的概念和方法来预测骨性关节炎发病风险。

从概念上讲,结构可靠性分析较简单。设计一种结构(例如桥梁)时,工程师会选择特定结构成分以抵抗预期的载荷(如风或地震)。这一载荷通常不是单一数值,而是潜在多数值的分布。然而,随着结构复杂性加剧,各结构成分的属性差异(例如支柱厚度的差异)使结构抵御压力的能力表现出不确定性。那么,工程师的任务就是比较预期载荷和结构可能的耐受力来评估受损风险。方法是评估预期载荷与结构极限载荷(即耐受力)的概率密度函数。两者重叠的部位即为载荷超出结构承受能力范围,进而引起受损风险的区域(图5)。

图5. 结构可靠性分析:预期载荷与结构极限载荷(耐受力)的分布重叠越多受损风险越大。结构所承受的载荷不是单独的压力或外力,而是较广范围的压迫。

通过使用如图4所示的具有个体特异性的多角度方法,同时结合个体活动水平检查,我们可以评估软骨的力学载荷分布。软骨应对这种载荷的耐受力取决于蛋白酶作用下细胞外基质合成和降解的生物过程,力学损伤和组织表面的转运。非力学性风险,如炎性细胞因子或激素变化,通过软骨细胞外基质进入以充分维持平衡,并对潜在载荷分布产生耐受能力。如图5所示,应用各载荷和耐受力的力学模型建立概率密度函数,与此同时模型的差异性也带来了不确定性。

考虑到潜在的更多维度,将术语“载荷”和“耐受力”的含义扩宽到“广义载荷”和“广义耐受力”,以此可以评估软骨的力学和化学性能,建立多种损伤模型。如图3和4,我们认为诸如实变和流体渗出率,通过增加细胞死亡\胶原蛋白损伤和表面磨损,可能会加剧软骨损伤。我们重新构建了这种持续载荷下的液体渗透损失,短期软骨损伤以达到充分润滑关节的力学性能,以及长期软骨磨损过度和关节最终损伤。另外,过度组织变形在短期内会增加细胞死亡率,降低组织修复能力,长期而言,为了均衡载荷接触分布最终会损伤组织。如图5所示,一般情况下,只显示按时间点的分布快照,而事实上分布是发展的,诱发骨性关节炎的原因可能是载荷、耐受力或两者的同时分布变化:正常个体诱发骨性关节炎的原因可能仅是载荷分布的变化,正常活动的个体也可能因遗传造成细胞外基质对力学载荷的耐受力减弱,进而诱发骨性关节炎。

虽然图5能够解释基本概念,但是如果有多种损伤模型(每种模型都需在图5中画出轴线)或者通过载荷依赖型损伤和修复过程,软骨耐受力随时间发生了变化,图5就难以进行解释了。这种情况下,载荷和耐受力分布难以直接计算,较合适的方法是建立大量的随机载荷力学模型进行模拟。具体来说,建立每个模型时,模型参数应是从预期范围和该结构所允许的发展范围中随机选择的。这个过程对于软骨而言,相当于以人群差异性(人群不确定性)为基础用数学计算方法对研究对象进行研究或者以研究个体的参数不确定性(个体不确定性)为基础为个体建立潜在模型。我们将在下文列举一个简单有效的模型说明此方法。

骨性关节炎发病风险预测的一种模型实例

为了说明上文探讨的核心原则,我们在此构建一个基本力学模型描述软骨长期健康状态,进而对骨性关节炎发病进行预测。尽管这一模式可能过于简单,不能对患者个性化预测做出精确预测,但它提出了模块化、可更新模型这一概念。模型所需的关键输入数据由参与软骨研究的诸多科研人员确认,如流行病学家、细胞生物学家、遗传学家和生物力学家。

模型建立

该模型跟踪软骨组织三大主要成分的密度:软骨细胞,蛋白聚糖和胶原蛋白。以空间平均水平值代表这些参数。nt表示时间t时软骨中软骨细胞的平均数量密度(以天为单位)。同样,at表示蛋白聚糖的平均质量密度(假定以聚合态结合为主),并以ct表示胶原蛋白的平均质量密度(假设以II型结构为主)。依据随机生成的生理活动相应的损伤和修复机制,这些参数随时间发生变化。

首先阐述了组织力学载荷的特点。假设第t天,研究对象进行一定量活动,组织载荷压力为σt,整体频率为ft,其平均值超过了每日承受范围。以分布形式显示数值,分布参数取决于个体日常习惯。为了简单起见,我们假设这些分布参数不随时间变化。

如果活动时间足够长,组织将达到一种平衡状态。 通过简化的一维固结模型计算诱导性软骨应变εt,我们可以为这种状态定义一个代表性的参数。尽管一个精细模型应该具有空间差异性参数以表现软骨的几何形状和材质,但为了简单起见,我们假设组织均匀。现在,假设应变εt是由聚合物所产生。 众所周知,蛋白聚糖密度a产生渗透压以适应体积膨胀,如表1所示的参数值。然而,压缩应变e>0时,实际聚集蛋白密度是a/(1-ε)。因此当处于平衡状态,即受压的蛋白聚糖产生的渗透压与施加的应力σt达到平衡时,应力应变的关系即为。这样就可以解出平衡状态时的应变εt。

表1. 渗透压参数

现在,我们需给予一个载荷参数来刺激软骨组织损伤和修复模型。将平衡应变与载荷次数ft相乘来表示每日活动水平At=εt ft,这一简单参数可以呈现每日活动对软骨的影响力大小。随后,将每日活动水平这一参数输入到损伤和修复模型中,计算刺激产物和软骨三种成分的降解。

接下来,我们建立了软骨细胞nt,蛋白聚糖at和胶原蛋白ct的损伤和修复方程。软骨细胞通过增殖可以在一定程度上进行修复;尽管健康组织中软骨细胞的周转率较低,这在患有骨性关节炎的情况下仍较明显,目的可能是为了对降解的软骨细胞进行补充同时增加细胞外基质的修复能力。反之,软骨细胞也会发生细胞凋亡,重复高载荷或单一极端高载荷(创伤性),两者均会导致每日活动水平At增高。为了模拟这两种竞争过程,我们建立如下的公式:

公式中p(n)表示每日最大增殖率,最大值为健康状态下的密度值n(0),D(n)(At)表示软骨细胞损伤函数,以0-1之间的数代表每日活动At造成的损伤程度,软骨细胞每日潜在的最高清除量为λ(n)。损伤函数是一个变化的S形函数。

其中S形函数的斜率为?(n),阈值点为A(0)。后者代表了活动水平影响组织的发病阈值,作为一个通用阈值,它在其他成分的函数中也会出现;前者描述了损伤发生的突然性,数值具有软骨细胞特异性。

某些活动状态下蛋白聚糖可由软骨细胞合成。然而,蛋白聚糖也会通过组织表面的退化和压力诱导移流而损耗。损失率随着胶蛋白含量的减少而增加,因为胶原蛋白具有保持蛋白聚糖的作用。我们列出公式

其中R(a)(At)是每个细胞的活动依赖型合成率,当ct= c(0)时,蛋白聚糖的基线损失率为?(a,0),c(0)是健康胶原蛋白的含量基线,?(a,1)是因胶原蛋白损耗造成的蛋白聚糖最大损失率。活动依赖型合成率公式为

其中p(a,0)和p(a,1)分别表示每个软骨细胞的最小和最大合成率,软骨细胞A(0)值与之前一样。

胶原蛋白也由软骨细胞合成。另一方面,胶原网络因蛋白水解存在自然损失率,也会因力学载荷或过度摩擦和磨损而直接受损。这些过程可以表示为

公式中p(c,0)为基线损失率,p(c,1)为每日最大损失率。合成率的公式与蛋白聚糖相同

赋予胶原蛋白新的速率系数值。损伤函数的形式与软骨细胞的损伤函数相同,为

同样,赋予μ(c)新的系数值。

模型应用于风险预测

一种统计方法是使部分或全部输入值(和/或模型参数)随机变化,同时经过反复模拟运行,模型输出值以组织健康轨迹随时间变化的概率分布情况呈现。这为骨性关节炎长期预测提供了一个更现实和个性化的方法,这种方法可以很容易地整合参数估计的不确定性和不同患者生活方式的差异性。通过这种方法,特定患者一旦应用此模型,就可评估发病预测,同样重要的是,此方法可通过改变参数探讨缓解策略。

此案例中应用的参数见表2。尽管我们至少了解其中一些参数,如细胞和胶原蛋白密度,其他参数仍缺乏可靠的定量数据,如因活动造成的损失率。我们选择易发病患者中能给出合理结果的变量来构建模型,同时认识到将来对模型进行这种验证和校准是必要的。人群不确定性研究对应于每次模拟运行时这些参数的改变。在此案例中我们保持这些参数不变,而是随机改变每日活动来研究个体不确定性。对于活动变量髏和ft的分布情况,两变量对应的均值和,方差和均选择正态分布。为和 选择不同的数值,进而模拟低强度、适度和高强度的活动方式。

表2.骨性关节炎模型的参数值。成分密度请见参考文献39。

我们使用该模型模拟活动的突然变化。在这种情况下,通过调整分布参数,数值,表征个体生活方式从“正常影响力”的每日载荷变为“高影响力”或“低影响力”的载荷分布。正常影响力载荷是在一个能维持组织内平衡健康的水平,而其他潜在有害因素为高影响力为代表的超负荷损伤(例如,肥胖或异常活动)和低影响力为代表的合成下降(例如,长期久坐的生活方式)。

为了表征软骨在每个时间点的整体健康状态,我们定义健康组织为400kPa测试载荷,实质应变35%,其中35%为经典的组织可耐受最大应变。测试载荷前提下应变大于35%,即转变为不健康,因此提示关节炎发病的潜在可能。凭借再生能力人们还可以构建一个健康替代品,以提高骨性关节炎发病风险的长期预防。

图6显示了从适度活动状态变为高强度活动或低强度活动状态的影响,呈现了活动分布由  = 350kPa和 = 0.1Hz的稳定状态突然变为  = 450 kPa和  = 0.12 Hz(高强度活动)以及  = 200 kPa和 = 0.02Hz(低强度活动)。高强度活动的作用下,活动诱导合成增加,使得早期组织健康状态变好,但在长期损伤作用下很快被抵消,导致组织出现缓慢而持续的健康状况下降。低强度活动的作用下,活动诱导合成减少,使组织健康状况迅速下降,低于标示的危险阈值;虽然组织健康状况不会像高活动情况下那样持续下降,但组织对突发性载荷更为敏感,可能会增加与年龄有关的骨性关节炎的风险。这两种情况均符合之前所讨论的图5中载荷和耐受力曲线。

图6.从适度突然转变到高强度活动(左)或从适度突然转变到低强度活动(右)的软骨健康状况(如文本定义的)。灰色线表示个体活动情况,黑色实线表示所有活动值的平均值,95%置信区间以黑色虚线表示。红色虚线表示最低健康状况下的骨性关节炎危险阈值。

高强度活动的转变表现出一系列不同的潜在骨性关节炎发病阈值,这取决于每日活动分布的特定实现情况。这种信息可通过骨性关节炎各时间点发病的统计学分布情况最好地呈现给患者,也就是说,骨性关节炎首次发病时间即为特定曲线轨迹与组织健康零点轴线的交叉点。对于文中所示数据,图7给出了分布情况,并预测骨性关节炎发病时间为第345±47周。

图7.以图6显示的高强度活动为例,各时间点骨性关节炎风险阈值的分布。

结论

我们认为,在结构可靠性分析的前提下将力学数学模型与统计方法结合有着广阔的应用前景。现阶段预防骨性关节炎发作和为保守治疗中病情发展给出个体特异性建议仍有许多困难,通过上述方法可以克服这些挑战。尽管多角度个体特异性模型需要涵盖骨性关节炎患者可能表现的更多显著特点,但是文中列举的模型已呈现出了组织变化,能够很好地展现骨性关节炎的软骨降解过程。我们相信如果为组织力学环境压力(如实变和液体渗透)确立直接的参数,而不采用体重指数和体力活动这种间接参数,应用这种模型可以发现更强的骨性关节炎患者个性化风险因素。

然而,可靠的患者个性化预测还未成真,这种方法什么时候能出现主要取决于人们可以支付建立高质量的患者个性化数据的时间。目前,获取足量和可输入到力学模型的信息是一项挑战。不过,技术在迅速发展,随着高通量基因组和蛋白质组学技术和成像技术(包括步态计算机视觉)的持续发展,以及从步态实验室和手机活动监控中获得的肌肉骨骼数据,以这些数据建立患者个性化的模型可能比你想象得要更快实现。事实上,高质量的完整基因组测序现在只需不到一千美元即可实现,蛋白质组学分析正迅速发展,为了更好地了解由炎症引起的骨性关节炎,目前已可以通过血液和关节液进行分析。此外,核磁共振成像可以量化因关节创伤引起的胶原网络损伤,长年跟踪胶原网络康复情况。

模型开发和验证可能具有迭代性和机会性。这是贝叶斯方法意义下的迭代:新的数据集首次用于验证时,这些数据通过更新模型参数对模型进行校准,所以模型随着每个数据周期一直在更新。另一方面,模型开发具有机会性,条件是当一项新技术产生(如电话应用,可以真实地记录人们的活动水平),并推动该邻域的模型得到改善,从而优先于其他模型。新数据始终来自于人群研究、实验室基础研究以及社区研究项目如膝关节骨性关节炎倡议。我们可以想象有一天相比这些相对不协调的数据采集,骨性关节炎社区调研可以收集数据并用来构建模型。这最早出现于其他疾病的研究中。

最后,需要着重记住的是人们选择患者个性化模型或风险预测,并不希望了解个人的所有信息。在采集哪些数据,花费多少成本和造成患者不便之间始终要做出妥协。那么,问题就应该是:什么数据能给出骨性关节炎风险最多的信息,并可被合理测量?这种方法中,需假定所有其他的未知变量为群体平均值,或从一个假设的群体分布中随机抽样得到的更优值。自然,这种方法的临床实用性取决于采集的数据与已有的整体人群风险评估的数据相比,是否能更准确地进行风险评估。这仍有待观察。然而,其实用性超出了直接临床应用。与桥梁设计师一样,将风险评估简便地通过这种满足结构可靠性分析的力学统计学方式有助于明确问题,使我们确立新颖有效的策略以尽可能减小失败风险。

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